פרמקוקינטיקה קלינית – מנה שנשכחה/הוכפלה

תודה מיוחדת לפרופ’ דוד סטפנסקי מבית הספר לרוקחות בפקולטה למדעי הבריאות באוניברסיטת בן-גוריון בנגב על הערותיו לטיוטת הפוסט.

הקדמה

בכל עלון לצרכן מופיע סעיף (בדרך כלל סעיף 3 – “כיצד יש להשתמש בתרופה”) שמסביר למטופל כיצד עליו לפעול במקרה ששכח ליטול את התרופה בזמן שנקבע לכך. לדוגמא:

“אם שכחת ליטול תרופה זו בזמן הקצוב, בשום אופן אל תיטול מנה כפולה על מנת ״לפצות״ על המנה הבודדת שנשכחה. קח את המנה הרגילה בבוקר המחרת.”

(קרדילוק 10/5/2.5/1.25 טבליות, אוניפארם בע”מ, יולי 2020)

“אם שכחת ליטול את התרופה בזמן הקצוב, יש ליטול אותה מיד כשנזכרת. אם הגיע הזמן ליטול את המנה הבאה, דלג על המנה שנשכחה, וחזור לזמן הנטילה הרגיל. אין לקחת שתי מנות ביחד.”

(טרג’נטה 5 מ”ג טבליות מצופות, בורינגר אינגלהיים ישראל בע”מ, מאי 2020)

במקרים מסויימים, ההנחיות יותר ספציפיות מאשר “יש לדלג על המנה ולקחת את המנה הבאה”, למשל:

“אם שכחת ליטול את התרופה: אם שכחת ליטול תרופה זו בזמן הקצוב יש ליטול מנה מיד כשנזכרת, אך יש להקפיד שיהיה הפרש של לא פחות מארבע שעות בין מנה למנה. אין ליטול מנה כפולה כדי לפצות על המנה שנשכחה.”

(מ.י.ר. 15/30 טבליות, מעבדות רפא בע”מ, ינואר 2021)

“אם שכחת ליטול את התרופה:
• אם שכחת ליטול מנה בתוך 6 השעות הראשונות מהמועד של המנה המתוכננת, קח אותה מיד כשנזכרת.
• אם שכחת ליטול מנה מעבר ל-6 השעות הראשונות מהמועד של מהמנה המתוכננת, אל תיקח עוד את
הטבליה שפספסת. במקום זאת, קח וימפט במועד הבא בו אתה צריך לקחת אותה.
• בשום אופן אין ליטול שתי מנות יחד על מנת לפצות על מנה שנשכחה!”

(וימפט 50/100/150/200 מ”ג טבליות מצופות, נאופרם בע”מ, אוגוסט 2019)

“אם שכחת ליטול את התרופה
4 הטבליות האחרונות בשורה ה-4 של החפיסה הינן טבליות בלתי פעילות. אם שכחת ליטול אחת מטבליות אלה, לא תהיה לכך השפעה על אמינות יאז. השליכי את הטבליה שנשכחה.
אם שכחת ליטול טבליה ורודה, פעילה (מתוך טבליות 24-1 בחפיסה), עלייך לפעול לפי ההנחיות הבאות:
• אם העיכוב בנטילת הטבליה קטן מ-24 שעות, ההגנה מפני הריון לא נפגעה. טלי את הטבליה מהר ככל שניתן והמשיכי בנטילת שאר הטבליות כרגיל.
• אם העיכוב בטבליה גדול מ-24 שעות, ההגנה מפני הריון עלולה לקטון. ככל שמספר הטבליות ששכחת גדול יותר, כך עולה הסיכון להריון.
הסיכון להגנה לא מלאה מפני הריון גדל אם שכחת ליטול טבליה ורודה מתחילת החפיסה או מסופה. לכן, עלייך לנהוג לפי ההנחיות הבאות (ראי גם תרשים ההנחיות “שכחתי ליטול” בהמשך ועל גבי האריזה):”

_{(שאר ההסבר לא נכלל כאן מפאת אורכו.)}

(יאז טבליות מצופות, באייר, ספטמבר 2019)

מהדוגמאות הנ”ל ניתן לראות מיד שכל היצרנים מדגישים שאסור לקחת שתי מנות ביחד כדי לפצות על המנה שנשכחה. זו אזהרה הולמת, מכיוון שסביר שהאדם המצוי שמגלה ששכח לקחת מנה ירצה להשלים אותה מבלי לחשוב על ההשלכות הפרמקוקינטיות של נטילת מינון כפול (עוד על כך בסוף הפוסט). לעומת זאת, ההתייחסות למנה שנשכחה עשויה להשתנות מעלון לעלון, לפי בחירת היצרן וכן לפי האופי הייחודי של כל תרופה. גם האפקט הפרמקולוגי הנדרש מהתרופה (איזון נוירולוגי למניעת פרכוסים, מניעת היריון ועוד) יכול להעיד על מידת החומרה של פספוס מנה, ובהתאם על הצורך בהנחיות ברמת דיוק מסויימת על מנת לאפשר לצרכן הממוצע למנוע מעצמו תופעות בלתי-רצויות חמורות יותר או פחות.

המקור להנחיות כיצד לפעול במצב של מנה שנשכחה הינו במקרים רבים הפרמקוקינטיקה של התרופה, אולם חשוב לציין בנקודה זו שישנן תרופות שאינן מציגות יחס ישיר בין ריכוז לפעילות, כגון אנטיביוטיקות ממשפחת האמינוגליקוזידים שמתאפיינות ב’אפקט פוסט-אנטיביוטי’ – פעילות אנטיבקטריאלית ממושכת גם לאחר ירידת הריכוזים בפלסמה מתחת לסף הגילוי, הנובעת מפגיעה בלתי-הפיכה במנגנון סינתזת החלבונים של החיידק. עם זאת, עבור מרבית התרופות עם קשר PK-PD (פרמקוקינטיקה/פרמקודינמיקה) ישיר, יש לבחון את ההתנהגות הפרמקוקינטית של התרופה כדי לחזות את ההשפעות הצפויות של אי-נטילת מנה.

מקרה מבחן – Vimpat (lacosamide)

Vimpat (lacosamide) היא תרופה נוגדת פרכוסים בעלת פרופיל פרמקוקינטי פשוט (לינארי וקבוע), ולכן נוח להדגים באמצעותה את ההשפעה של מנה שנשכחה על ריכוז התרופה בפלסמה, וכיצד נטילה של אותה מנה בזמנים שונים משפיעה על הריכוז בפלסמה (הפוסט מציג את המקרה בצורה גרפית כדי להבין את ההתנהגות באופן אינטואיטיבי – לפירוט החישובים, ניתן לעיין בקובץ ה-pdf המצורף להלן).

הפרמטרים הפרמקוקינטיים של וימפאט

1. ספיגה מלאה לאחר מתן אוראלי; ריכוז שיא בדם מתקבל לאחר 1-4 שעות מהמתן.
2. זמן מחצית חיים של פינוי – 13 שעות
3. פרמקוקינטיקה לינארית – הריכוז בפלסמה בכל נקודת זמן לאחר מתן המנה הינו פרופורציונלי למנה, כל התהליכים הפרמקוקינטיים הם מסדר ראשון והפרמטרים הם קבועים ואינם משתנים עם המנה.
4. נפח פיזור של 0.6 ליטר/ק”ג משקל גוף. עבור אדם ממוצע ששוקל 70 ק”ג, מדובר ב-42 ליטר – נפח דומה לנפח הכולל של מים בגוף (Total Body Water).

הערות חשובות:
הנתונים שעל פיהם נבנו הגרפים שלהלן הינם נתונים מחושבים על פי הפרמטרים הפרמקוקינטיים המופיעים לעיל, ואינם מבוססים על מדידות אמיתיות של ריכוזי וימפאט במטופלים. כמו כן, לא נמצא בספרות טווח תרפויטי אחיד ומקובל של וימפאט, ולשם ההדגמה נבחר טווח תרפויטי של 2.5-10 מ”ג/ליטר [2].

משטר הטיפול המומלץ

הטיפול בווימפאט בדרך כלל מורכב ממנת העמסה של 200 מ”ג, ולאחר מכן מנות אחזקה של 100 מ”ג פעמיים ביום (מינון מקסימלי – 300 מ”ג פעמיים ביום). במצב של היענות מלאה לטיפול, ללא סטיות, פרופיל הריכוזים בפלסמה במשך שבעה ימים נראה כך (תחת הנחה של ספיגה מלאה והגעה לריכוז מקסימלי בפלסמה תוך שעה ממועד הנטילה):

החסרה של מנה אחת

כעת, נניח שביום השלישי (72 שעות לאחר מנת ההעמסה שניתנה בזמן 0), המטופל שכח לקחת את המנה, אולם לקח את המנה הבאה בזמן המוגדר (12 שעות לאחר המנה שנשכחה). במצב כזה, הריכוזים ייראו כך:

ניתן לראות שהחזרה למצב יציב ארכה כ-48 שעות (משעה 84 עד שעה 132), שהן כ-4 מחציות חיים של Lacosamide, כצפוי, ועד אז הרמות בפלסמה יורדות בנקודת השפל (Trough) מתחת לגבול התחתון של הטווח התרפויטי, מה שעלול להוביל לחוסר יעילות של התרופה בנקודות זמן מסויימות סביב מועדי המתן; מכיוון שמדובר בתרופה אנטי-אפילפטית, ריכוזים נמוכים עלולים להעלות סיכון לפרכוסים.

כעת נסתכל כיצד פרופיל הריכוזים בפלסמה מושפע מנטילה של המנה שנשכחה עד 6 שעות מהמועד המקורי ומעל 6 שעות ממנו.

מנה שנשכחה וניטלה עד 6 שעות ממועד הנטילה המקורי

נניח שהמטופל נזכר לקחת את התרופה 3 שעות לאחר המועד המקורי, קרי, בשעה 75. אזי פרופיל הריכוזים בפלסמה ייראה כך:

ניתן לראות שאמנם ריכוז התרופה בפלסמה יורד מתחת לגבול התחתון של הטווח התרפויטי לאחר שהמנה לא נלקחה בזמן, אולם נטילה 3 שעות לאחר מכן מיד מעלה את הריכוזים מעל לגבול התחתון של הטווח התרפויטי, וחזרה למועדי הנטילה המקוריים מאפשרת לשמור את ריכוז התרופה בפלסמה בתוך הטווח התרפויטי בכל עת.

מנה שנשכחה וניטלה לאחר יותר מ-6 שעות ממועד הנטילה המקורי

לעומת זאת, נטילה של התרופה 9 שעות לאחר המועד המקורי (שעה 81 במקום שעה 72) ודילוג על המנה שהייתה מיועדת לשעה 84, גורמת לירידה של הריכוזים מתחת לגבול התחתון של הטווח התרפויטי בכמה נקודות (סביב מועדי הנטילה המקוריים) ואף לריכוזים מעט יותר נמוכים בנקודות השפל בהשוואה למצב של מנה שנשכחה לחלוטין במועדה (איור 2):

הסיבה לרמות השפל הנמוכות יותר במצב של נטילת מנה בין 6-12 שעות לאחר המנה שנשכחה היא פרק זמן ארוך יותר בין “מנת התיקון” למנה הבאה במשטר הטיפול המקורי (בדוגמא שלעיל, 15 שעות – משעה 81 עד שעה 96), לעומת פרק הזמן של 12 שעות (שנותר ללא שינוי) בין המנות שלאחר המנה שנשכחה, שכן במהלך 15 שעות הריכוז בדם יורד לשפל נמוך יותר מאשר במהלך 12 שעות.

מדוע לא מומלץ לקחת מנה כפולה במועד הבא כדי לפצות על המנה שנשכחה?

נניח שהמטופל מאוזן וחופשי מפרכוסים תחת משטר טיפול של 100 מ”ג פעמיים ביום, קרי, בטווח ריכוזים בדם של $2.50-4.76\ \frac{mg}{L}$, כפי שניתן לראות באיור 1. כעת, לאחר שהחמיץ את המנה בשעה 72, המטופל מחליט ליטול מנה כפולה (200 מ”ג) בשעה 84, על מנת לפצות על המנה שנשכחה. כעת פרופיל הריכוזים בפלסמה ייראה כך:

כאן ניתן לראות בבירור שנטילת מנה כפולה מקפיצה את הריכוזים בפלסמה מעבר לרמה המקסימלית שהמטופל מאוזן עליה (מכיוון שלתרופה פרמקוקינטיקה לינארית, הכפלה של המנה תביא להכפלת התרומה של המנה לריכוז התרופה בדם), ובמצב כזה הסיכוי לתופעות לוואי גבוה יותר (כמובן שאם החלון התרפויטי מספיק רחב, סביר שלא תהיה השפעה חריפה לקפיצה במינון, אולם עדיין מדובר בפרקטיקה שעלולה להוציא את המטופל מאיזון ומההרגלים שלו, ועלולות להיות לכך השלכות בהמשך).

קישור נוסף לנספח החישובים, לנוחיות הקורא:

סיכום

מרבית התרופות בשימוש קליני הן בעלות פרמקוקינטיקה לינארית, והמשמעות היא שניתן לצפות את התנהגותן באמצעות שימוש במספר משוואות פרמקוקינטיות פשוטות. מחד, המודלים הפרמקוקינטיים הרווחים כגון מודל של מדור אחד או מודל רב-מדורי מאפשרים לשער בצורה מדוייקת כיצד סטייה ממשטר המינון שנקבע תשפיע על רמות התרופה בדם; מאידך, יש לזכור שמודלים אלו בדרך כלל אינם לוקחים בחשבון שלל גורמים אחרים שעשויים להשפיע על רמת התרופה, כגון מצבי מחלה שונים ואינטראקציות פרמקוקינטיות, ויש להסתכל על התמונה המלאה, והיכן שניתן לבצע ניטור רמות בדם. אף על פי כן, מדובר בכלי עזר חשוב בארגז הכלים של הרוקח, שיכול לסייע ולתת כיוון לפתרון בעיות אקוטיות אצל המטופל ולשפר את הטיפול התרופתי שלו, וכן לסייע לרופאים במקרים שבהם יש צורך להתערב במשטר המינון המקובל ולהתאים אותו למטופל.

מקורות

עלון לרופא של Vimpat (lacosamide) מהאתר הרשמי של התרופה.

Svendsen, T., Brodtkorb, E., Baftiu, A., Burns, M., Johannessen, S., & Johannessen Landmark, C. (2017). Therapeutic Drug Monitoring of Lacosamide in Norway: Focus on Pharmacokinetic Variability, Efficacy and Tolerability. Neurochemical Research, 42(7), 2077-2083. doi: 10.1007/s11064-017-2234-8.

Rosenbaum, S. (2011). Basic pharmacokinetics and pharmacodynamics. Hoboken, N.J.: John Wiley & Sons.

Tozer, T., & Rowland, M. (2016). Essentials of pharmacokinetics and pharmacodynamics (2nd ed.). Philadelphia: Wolters Kluwer Health.