ATC codes – שיטת סיווג לתרופות וכלי עבודה חשוב לרוקחים

הקדמה

הפוסט הזה קצת שונה מרוב הפוסטים בבלוג זה, מכיוון שהוא לא עוסק בפרמקולוגיה או כימיה של תרופות, אלא בקונספט שונה שקשור לסיווג וזיהוי של תרופות במאגרי מידע. אז מדוע בכל זאת הוא מפורסם כאן? התשובה היא שמדובר בקונספט שלא מוצג בלימודי רוקחות בסיסיים, אולם חשוב שכל רוקח יכיר, מכיוון שהוא מאפשר לענות על שאלות בסיסיות שלעיתים קרובות מופנות לרוקחים באופן מלא ומדוייק. לדוגמא, כיצד ניתן לבדוק בקלות במאגר התרופות של משרד הבריאות אילו תרופות ממשפחת הסטטינים רשומות בישראל? וכיצד אפשר לענות לרופא בבית חולים ששואל: “אילו חוסמי אלפא יש לנו בבית החולים?” – על כל שאלה שקשורה לאיתור תרופות מתוך בסיס נתונים מסויים ניתן ורצוי לענות באמצעות שימוש בקודי ATC, באופן שיוסבר להלן.

רקע

מערכת ה-ATC נוצרה כמענה לצורך במערכת סיווג בינלאומית, אשר הועלה בכנס של ארגון הבריאות העולמי בשנת 1969, לצורך סיוע במחקרים בנושא שימוש וצריכה של תרופות. המערכת פותחה בנורבגיה על בסיס מערכת סיווג קודמת בשם European Pharmaceutical Market Research Association (EphMRA) classification system, וכוללת גם רכיב מינונים בשם Defined Daily Dose (DDD), אשר לא יידון כאן. על כן שמה המלא של המערכת הוא ATC/DDD system.

בשנת 1981 המליץ ארגון הבריאות העולמי על מערכת ATC/DDD כסטנדרט הבינלאומי למחקרים בנושא שימוש בתרופות, וב-1982 הוקם המרכז לשיתוף פעולה בינלאומי של ארגון הבריאות העולמי למתודולוגיה של סטטיסטיקת תרופות (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology), היושב באוסלו שבנורבגיה, אשר הופקד על המשך פיתוח ושימוש במערכת ATC/DDD. מתוקף היותה של המערכת תקן בינלאומי, חשוב שרוקחים ואנשי מקצוע אחרים יכירו אותה לצורך עבודתם.

מהם קודי ATC?

האותיות ATC הן ראשי תיבות של Anatomical Therapeutic Chemical, וזוהי למעשה מערכת לקידוד שמות תרופות, אשר מקצה לכל חומר פעיל קוד ייחודי המורכב משילוב של מספרים ואותיות באנגלית, אשר מייצגים תכונות שונות של התרופה כגון קבוצה פרמקולוגית, אתר פעולה אנטומי, מבנה כימי ועוד. תכשירים הומאופתיים וצמחיים אינם מקבלים קודי ATC. קודי ATC בנויים בצורה סיסטמטית ממספר רמות באופן הבא:

רמה ראשונה

הרמה הראשונה היא אות המסמלת קבוצה אנטומית עיקרית. ישנן 14 קבוצות עיקריות:

עברית	אנגלית	קוד
מערכת העיכול ומטבוליזם	Alimentary tract and metabolism	A
דם ואיברים המייצרים דם	Blood and blood forming organs	B
המערכת הקרדיווסקולרית	Cardiovascular system	C
חומרים הפועלים על העור	Dermatologicals	D
מערכת השתן והמין והורמוני מין	Genitourinary system and sex hormones	G
תכשירים המכילים הורמונים סיסטמיים, למעט הורמוני מין ואינסולין	Systemic hormonal preparations, excl. sex hormones and insulins	H
חומרים נגד זיהומים לשימוש סיסטמי	Antiinfectives for systemic use	J
תכשירים לטיפול בגידולים ותכשירים המשפיעים על מערכת החיסון	Antineoplastic and immunomodulating agents	L
מערכת השרירים והשלד	Musculo-skeletal system	M
מערכת העצבים	Nervous system	N
תכשירים נגד טפילים וחרקים	Antiparasitic products, insecticides, and repellents	P
מערכת הנשימה	Respiratory system	R
איברי חישה	Sensory organs	S
שונות	Various	V

אם כן, האות הראשונה בקוד ה-ATC מסמלת לאיזו קבוצה אנטומית או פרמקולוגית החומר משתייך. למשל, קודי ה-ATC של כל התרופות המשתייכות לקבוצת חוסמי הבטא מתחילים באות C מכיוון שהן פועלות במערכת הקרדיווסקולרית, וקודי ה-ATC של כל התרופות האנטיביוטיות לשימוש סיסטמי מתחילים באות J, שנבחרה לציון חומרים נגד זיהומים לשימוש סיסטמי (לעומת זאת, קודי ה-ATC של אנטיביוטיקות לשימוש טופיקלי יתחילו תמיד באות D, המציינת תכשירים שפועלים על העור).

הערה: האות Q בתחילת קוד ATC מסמלת תרופות לשימוש וטרינרי, כלומר, כדי לציין קוד של תרופה המיועדת לשימוש וטרינרי, מוסיפים את האות Q בתחילת קוד ה-ATC של התרופה המיועדת לשימוש בני אדם.

רמה שניה

הרמה השניה מוסיפה שתי ספרות ( בדרך כלל 0 וספרה נוספת) המסמלות תת-קבוצה פרמקולוגית או טיפולית. לדוגמא, תחת האות C ברמה הראשונה, שמסמלת תרופות שפועלות במערכת הקרדיווסקולרית, ישנן 9 תת-קבוצות:

דוגמאות לתת-קבוצות פרמקולוגיות	אנגלית	תת-קבוצה
גליקוזידים קרדיאליים, תרופות אנטי-אריתמיות	Cardiac therapy	C01
חוסמי אלפא, Hydralazine	Antihypertensives	C02
	Diuretics	C03
Pentoxifylline, Phenoxybenzamine	Peripheral vasodilators	C04
סטרואידים טופיקליים ומאלחשים מקומיים	Vasoprotectives	C05
	Beta blocking agents	C07
	Calcium channel blockers	C08
מעכבי ARBs, ACE ושילובים שלהם עם תרופות אחרות	Agents acting on the renin–angiotensin system	C09
סטטינים, פיבראטים	Lipid modifying agents	C10

הרמה השנייה כבר מאפשרת לבחור קבוצות פרמקולוגיות ספציפיות, ובכך לצמצם את החיפוש מצד אחד, ומצד שני לאתר במאגר מסויים את כל התרופות השייכות לתת-הקבוצה הזו. לדוגמא, חיפוש במאגר התרופות של משרד הבריאות בשדה ה-ATC (הסבר כיצד להגיע לשדה זה בהמשך) אחר הקוד C08 יאחזר את כל התכשירים מקבוצת חוסמי תעלות הסידן, ללא חלוקה פנימית לסוגים השונים של חוסמי תעלות סידן, מכיוון שזו הרמה השנייה והיא עדיין כללית.

הערה: חיפושים של קודי ATC ברמה השניה עלולים לעיתים לאחזר תרופות נוספות שאינן נכללות בקוד המבוקש, מכיוון שקודי ATC ברמה הרביעית והחמישית (ר’ להלן) עשויים לעיתים להכיל אותיות וספרות זהות לקוד ATC אחר ברמה השניה. כך, חיפוש במאגר התרופות של משרד הבריאות אחר קוד ה-ATC ברמה שניה C08 כאמור לעיל, מאחזר גם תכשירים אנטי-פטרייתיים טופיקליים המכילים Ketoconazole, מכיוון שקוד ה-ATC של Ketoconazole הוא D01AC08, כלומר, הרמה הרביעית והחמישית של Ketoconazole היא גם כן C08. חשוב לשים לב לכך בחיפושים.

רמה שלישית

הרמה השלישית מוסיפה אות נוספת לקוד ה-ATC, אשר מסמלת תת-קבוצה פרמקולוגית/טיפולית בתוך תת-הקבוצה המצויינת על ידי הרמה השניה. לדוגמא, תחת קוד ה-ATC ברמה השניה C10, המסמל תרופות המשפיעות על ליפידים, ניתן למצוא את תת-הקבוצות הבאות:

פירוט	שם תת-הקבוצה	קוד
תרופות המשפיעות על ליפידים אשר מכילות חומר פעיל אחד	Lipid modifying agents, plain	C10A
תרופות המשפיעות על ליפידים אשר מכילות שילוב של 2 או 3 חומרים פעילים	Lipid modifying agents, combinations	C10B

חיפוש שכזה במאגר התרופות יאפשר לאתר בקלות תרופות שמכילות חומר פעיל בודד לעומת תרופות משולבות.

רמה רביעית

הרמה הרביעית מוסיפה אות נוספת לקוד ה-ATC, אשר מסמלת תת-קבוצה כימית בתוך תת-הקבוצה הפרמקולוגית המצויינת על ידי הרמה השלישית. לדוגמא, תחת קוד ה-ATC ברמה השלישית C10A, המסמל תרופות המשפיעות על ליפידים אשר מכילות חומר פעיל אחד, ניתן למצוא את תת הקבוצות הכימיות הבאות:

פירוט	שם תת-הקבוצה	קוד
סטטינים, כגון Simvastatin, Atorvastatin	HMG CoA reductase inhibitors	C10AA
פיבראטים, כגון Bezafibrate, Ciprofibrate	Fibrates	C10AB
תרופות קושרות מלחי מרה, כגון Colestyramine, Colestipol	Bile Acid sequestrants	C10AC
חומצה ניקוטינית ונגזרותיה	Nicotinic acid and derivatives	C10AD
תרופות אחרות, כגון Ezetimibe, Evolocumab	Other lipid modifying agnets	C10AX

לכן, חיפוש של הקוד C10AA באתר משרד הבריאות ייתן רשימה של כל הסטטינים שרשומים בישראל, גם תרופות מקור וגם תרופות גנריות.
זהו היתרון הגדול של חיפוש לפי קוד ATC לעומת חיפוש לפי חלק משם התרופה – על אף שהשמות הגנריים של כל הסטטינים מכילים את הסיומת statin- כחלק מהשם, חיפוש של סיומת זו במאגר התרופות ימצא גם תרופות כגון Sandostatin ו-Nystatin, בעוד שחיפוש לפי קוד ATC ברמה הרביעית (C10AA) ימצא אך ורק תרופות שמכילות חומרים ממשפחת הסטטינים.

רמה חמישית

הרמה החמישית מוסיפה שתי ספרות לקוד ה-ATC (0 וספרה נוספת), אשר מסמלות את החומר הפעיל בתוך כל תת-קבוצה כימית המצויינת על ידי הרמה הרביעית. זוהי הרמה האחרונה אשר הופכת את קוד ה-ATC למזהה חד-חד ערכי של חומר פעיל המיועד למטרה או לדרך מתן מסויימת (הערה: חשוב לדעת שלחומרים פעילים מסויימים ישנם יותר מקוד ATC אחד, מכיוון שהם קיימים ביותר מרמה ראשונה אחת, ר’ דוגמאות בהמשך). כדוגמא, תחת קוד ה-ATC ברמה הרביעית C10AA, המסמל תרופות ממשפחת מעכבי האנזים HMG CoA reductase, ניתן למצוא את החומרים הפעילים הבאים:

שם החומר הפעיל	קוד
Simvastatin	C10AA01
Lovastatin	C10AA02
Pravastatin	C10AA03
Fluvastatin	C10AA04
Atorvastatin	C10AA05
Cerivastatin	C10AA06
Rosuvastatin	C10AA07
Pitavastatin	C10AA08

עוד קצת על ההיגיון הפנימי של השיטה

• לכל דרך מתן ניתן קוד ATC אחד בלבד, כלומר, לתכשירים שונים לשימוש פומי עם אותם מרכיבים ואותם חוזקים יהיה אותו קוד ATC.
• עם זאת, לחומרים פעילים מסויימים יכול להיות יותר מקוד ATC אחד, אם הם זמינים בחוזקים שונים או דרכי מתן שונות עם שימושים תרפויטיים שונים לחלוטין, לדוגמא:
  ל-Finasteride ישנם שני קודי ATC שונים: D11AX10 עבור Finasteride 1 mg המיועד לטיפול בהתקרחות גברית, ו-G04CB01 עבור Finasteride 5 mg המיועד לטיפול בהיפרטרופיה שפירה של הערמונית.
  דוגמא נוספת, לסטרואיד prednisolone יש שבעה קודי ATC שונים בהתאם לתכשירים השונים שבהם הוא מופיע (לא כולם רשומים בישראל), לפי הפירוט הבא:

קטגוריה	קוד ATC
Intestinal antiinflammatory agents (enemas and foams)	A07EA01
Antihemorrhoidals for topical use (suppositories)	C05AA04
Dermatological preparations (creams, ointments and lotions)	D07AA03
Corticosteroids for systemic use (tablets, injections)	H02AB06
Nasal decongestants (nasal sprays/drops)	R01AD02
Ophthalmologicals (eye drops)	S01BA04
Otologicals (ear drops)	S02BA03

• לתכשירים בעלי שחרור מיידי ותכשירים בעלי שחרור מושהה לרוב יהיה אותו קוד ATC.
• ל-Prodrugs לרוב יהיה קוד ATC שונה מהתרופה הפעילה, לדוגמא: Primidone – N03AA03 ו-Phenobarbital – N03AA02.

למידע נוסף על העקרונות וההגדרות הבסיסיות של מערכת ה-ATC, מומלץ להיכנס לעמוד Structure and Principles באינדקס ה-ATC הרשמי.

חיפוש במאגרי מידע לפי ATC

כעת ניתן לבחון את יעילות החיפוש במאגרי מידע לפי ATC. לצורך הדוגמא נשתמש במאגר התרופות של משרד הבריאות. ניתן לחפש במאגר זה לפי קוד ATC באמצעות לחיצה על “חיפוש מתקדם”:

כעת חלון החיפוש משתנה ונראה כך:

ברשימה הנפתחת בצבע ירוק ניתן לבחור פרמטרים שונים לפיהם ניתן לחפש – שם תרופה, רכיב פעיל, שם יצרן, מספר רישוי, בעל רישום, ATC, דרך מינון, אריזה או ברקוד – כאשר ניתן לבחור יותר מאפשרות אחת. לצורך חיפוש לפי ATC יש לסמן את המשבצת ATC, אולם מכיוון שברירת המחדל היא ‘הכל’, אפשר גם להשאיר אותה ופשוט לכתוב את קוד ה-ATC המלא או החלקי בתיבת החיפוש משמאל.

הערה: קודי ה-ATC ברמה הרביעית והחמישית (נקראים בקיצור ATC4 ו-ATC5, בהתאמה) מצויינים ברשומה של כל תרופה במאגר התרופות של משרד הבריאות בסעיף נפרד שכותרתו ATC. למשל:

ניתן לחפש במאגר לפי כל אחת מרמות ה-ATC, בהתאם לשאלה שעליה רוצים לענות. להלן מספר דוגמאות:

חיפוש של כל התרופות הרשומות במאגר המכילות את החומר הפעיל Atorvastatin כמרכיב יחיד:
מכיוון שהשאלה מתמקדת בחומר הפעיל Atorvastatin, ניתן לחפש רק אותו באמצעות קוד ה-ATC שלו (רמה חמישית). הדרך הנוחה ביותר למצוא את קוד ה-ATC של תרופה מסויימת היא באמצעות אינדקס ה-ATC הרשמי אשר מתוחזק ומתעדכן על ידי WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. בעמוד זה ניתן לחפש לפי קוד ATC או לפי שם החומר הפעיל המבוקש.
כאשר מקלידים ‘atorva’ בשדה שם החומר הפעיל מתקבלות מספר תוצאות של קודי ATC ברמה החמישית של Atorvastatin לבדו ושל Atorvastatin בשילוב עם תרופות נוספות. כאשר מקלידים בתיבת החיפוש במאגר התרופות של משרד הבריאות את הקוד C10AA05, מקבלים 19 תוצאות, הכוללות את התכשירים הבאים:

Lipitor 10 mg, Lipitor 20 mg, Lipitor 40 mg, Lipitor 80 mg, Torva 10, Torva 20, Torva 40, Torva 80, Litorva 10 (פעמיים), Litorva 20 (פעמיים), Litorva 40 (פעמיים), Litorva 80 (פעמיים), Atorva-Dex 10, Atorva-Dex 20, Atorva-Dex 40

יש לשים לב שהקוד C10AA05 שייך לרמה השלישית C10A, הכוללת תכשירים המכילים חומר פעיל אחד בלבד (ר’ תת-סעיף ‘רמה שלישית’ לעיל), ולכן קוד ה-ATC הזה של Atorvastatin מאחזר רק תכשירים שמכילים Atorvastatin כחומר פעיל יחיד. ניתן לראות שהחיפוש לפי ATC מאפשר דיוק רב יותר בחיפוש, מכיוון שבחיפוש במאגר התרופות לפי שם החומר הפעיל מתקבלות 23 תוצאות. הסיבה לכך היא שבישראל רשומים גם ארבעה תכשירים משולבים שבהם Atorvastatin הוא אחד החומרים הפעילים:

Atozet 10 mg/10 mg, Atozet 10 mg/20 mg, Atozet 10 mg/40 mg, Atozet 10 mg/80 mg

כמובן שאם מעוניינים לאתר רק את התכשירים המשולבים המכילים Atorvastatin, ניתן לחפש לפי קוד ה-ATC המתייחס לתכשירים משולבים שמשפיעים על ליפידים (C10B, רמה שלישית). עם זאת, חשוב לציין שלא ניתן לבצע את החיפוש הזה בצורה מדוייקת באמצעות קוד ATC בלבד, מכיוון שהרמה הרביעית של C10B מתחלקת רק לשתי תת-קבוצות: C10BA – Combinations of various lipid modifying agents ו-C10BX – Lipid modifying agents in combination with other drugs, כלומר לתכשירים משולבים המכילים רק תרופות שמשפיעות על ליפידים ולתכשירים משולבים המכילים תרופות שמשפיעות על ליפידים יחד עם תרופות אחרות שאינן משפיעות על ליפידים (Acetylsalicylic acid, Amlodipine, Valsartan ועוד) ואין קוד ATC ספציפי לתכשירים משולבים שמכילים Atorvastatin.
אף על פי כן, במקרה זה החיפוש של C10B אכן מאחזר רק את התכשירים המשולבים הנ”ל, מכיוון שאלו התכשירים היחידים שרשומים בארץ תחת קוד רמה שלישית C10B.

חיפוש אחר כל התרופות לסוכרת שמשתייכות למשפחת הסולפונילאוראה שרשומות בארץ:
מכיוון שברוב המקרים אנו לא יודעים מראש את קוד ה-ATC שאנו מחפשים, ניתן לחפש שם של תרופה מאותה משפחה באינדקס ה-ATC, לראות את ההירארכיה שלה, ואז להחליט באיזו רמה נרצה לחפש, ולפי זה לבחור את הקוד המתאים. נניח שאנחנו זוכרים (או בודקים ומוצאים) ש-glipizide משתייכת לקבוצת הסולפונילאוראה. נחפש אותה באינדקס ונקבל את התוצאה הבאה:

האינדקס מיד נותן את ההירארכיה המלאה, וניתן לראות שקוד ה-ATC של התרופות ממשפחת הסולפונילאוראה הוא A10BB. חיפוש של הקוד הזה במאגר התרופות של משרד הבריאות מאחזר 10 תוצאות:

Gluben (glibenclamide), Amaryl (glimepiride) 1 mg, Amaryl 2 mg, Amaryl 3 mg, Amaryl 4 mg, Gluco-rite (glipizide), Glimepiride Teva 1 mg, Glimepiride Teva 2 mg, Glimepiride Teva 3 mg, Glimepiride Teva 4 mg

ואלו כל התרופות ממשפחת הסולפונילאוראה שרשומות בישראל.

סיכום

קודי ATC הינם שיטה מקובלת לסיווג תרופות והם מופיעים במאגרי מידע תרופתיים רבים, בישראל ובחו”ל. חשוב להכיר את השיטה ולהבין איזה מידע היא יכולה לתת, מכיוון שהיא יכולה לשחרר את הרוקח מלהסתמך על זיכרון בלבד, ומאפשרת איתור מידע מדוייק במערכות מלאי או רישום שכוללות מאות ואלפי תרופות.

מקורות

WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology website

Anatomical Therapeutic Chemical Classification System – Wikipedia entry

World Health Organization website

WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2021. Oslo, Norway, 20